摘　要　目的：研究國產鹽酸西替利嗪片的人體藥代動力學和相對生物利用度。方法：選擇8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色譜法，以紫外229 nm為檢測波長，測定了單劑量(10 mg)口服國產鹽酸西替利嗪片和進口鹽酸西替利嗪片在人體內的西替利嗪濃度。結果：鹽酸西替利嗪的體內動態過程呈一級吸收的二房室開放模型，國產片和進口片的cmax分別為（316.71±39.66）和（314.80±31.79） ng/ml，tmax分別為（0.72±0.09 ）和（0.72±0.09） h，t1/2β分別為（10.71±3.06）和（9.95±2.41） h，AUC0～∞分別為（2 728.52±356.06）和（2 753.01±360.33） ng*h/ml。結論：國產鹽酸西替利嗪片劑的相對生物利用度為（99.50±8.89）％；選擇cmax和AUC0～∞進行三因素方差分析與雙單側 t檢驗，結果表明國產片和進口片兩種制劑具有生物等效性。


　　關鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動力學；生物利用度

　　西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結構中的兩性離子特征使其無明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過敏性鼻炎、慢性特發性蕁麻疹、過敏性哮喘和特異性皮炎等疾病［1,2］。目前，有關鹽酸西替利嗪臨床藥代動力學資料，國外學者已進行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體［3～7］。國內江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評價國產鹽酸西替利嗪片在健康人體內的藥代動力學和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對高效液相色譜（RP-IP-HPLC）測定新方法, 并對國產鹽酸西替利嗪片(CET)和進口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進行了藥代動力學和相對生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側t檢驗評價兩種制劑的生物等效性，為臨床應用提供實驗依據。

1　材料和方法
1.1　儀器與試藥　Waters高效液相色譜儀：Waters 510泵，Waters 486紫外檢測器，Maxima 820色譜工作站。Rheodyne 7125型六通進樣閥，配以50 μl定量管。鹽酸西替利嗪標準對照品與CET片(規格10 mg/片,批號960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規格10 mg/片,批號96A26/A)由比利時UCB公司生產。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉（SDS）等實驗試劑均為國產分析純，水為重蒸餾水。　　　
1.2　色譜分離條件　分析柱為Waters Nava-Pak C18(150 mm×3.9 mm ID,4 μm)色譜柱；流動相為乙腈∶磷酸二氫鈉(0.02 mol/L)∶三乙胺(50∶50∶0.15, pH 3.15)，內含SDS 0.007 mol/L；流速 1.0 ml/min；檢測波長 229 nm；柱溫25℃。
1.3　血漿樣品預處理　精密吸取血漿樣品0.5 ml，置于10 ml具塞離心管中，加入pH 5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5 ml和乙酸乙酯5 ml，渦旋振蕩 2 min，3 500 r/min離心5 min。分取乙酸乙酯層4 ml，置于另一10 ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100 μl反提，3 500 r/min離心5 min后，吸取磷酸溶液50 μl進樣分析。
1.4　體內分析方法學評價　取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標準對照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0 ng/ml的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品系列。按血漿樣品預處理步驟和RP-HPLC測定方法進行操作，以測得的血漿中西替利嗪峰高（Y）為縱坐標，相應的濃度(c)為橫坐標，其回歸方程為：Y= 89.28 + 18.53 c， r=0.999　8（n=5）。以信噪比S/N>2計，血漿樣品中西替利嗪最低檢測濃度為2.5　ng/ml，最低檢測限為 0.5 ng。選擇25.0，100.0和400.0 ng/ml 低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品以考察體內分析方法的回收率和精密度，結果鹽酸西替利嗪標準血漿樣品萃取回收率>70％ ,方法回收率>95％；日內相對標準差（RSD）0.05)，僅健康個體間存在差異；進一步進行雙單側t檢驗，結果判定CET片和ZYR片具有生物等效性。
表2　單劑量口服CET片與ZYR片10 mg后的AUC
比較與相對生物利用度計算
Tab 2　AUC comparison and relative bioavailability after
a single oral dose of 10 mg CET tablet and ZYR tablet

No. CET tablet ZYR tablet Relativebioavail No. Period AUC0～∞ Period AUC0～∞ -ability(%)
(A/ng*h*ml-1) (A/ng*h*ml-1)
A 1 2 801.65 2 2 603.01 107.63
B 1 2 602.00 2 3 021.99 86.10
C 1 2 625.30 2 2 521.28 104.13
D 1 2 569.60 2 2 787.53 92.18
E 2 3 561.62 1 3 493.68 1 01.94
F 2 2 569.92 1 2 732.12 9 4.06
G 2 2 396.47 1 2 478.54 96.69
H 2 2 701.62 1 2 385.89 113.23
± 　 　 　 　 99.50
s 　 　 　 　 8.89



3　討　論
　　目前，文獻報道鹽酸西替利嗪的體內分析方法主要為HPLC法、氣相色譜（GC）法和高效薄層色譜法［6～8］。本實驗借鑒文獻［6］中離子對技術，以常用的SDS替代相對稀少的癸烷磺酸鈉作為離子對試劑,同時考慮到西替利嗪分子結構中叔氨基團易與固定相表面殘留的硅醇基產生離子交換作用，選擇三乙胺競爭抑制或掩蔽游離硅醇基的活性，有利于堿性藥物峰形對稱并縮短保留時間。血漿樣品預處理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提兩步操作,在保證萃取回收率的前提下,使體內樣品提取物色譜分離干擾減少,并在強洗脫流動相條件下使血漿樣品中微量西替利嗪組分快速出峰,極大地提高了檢測靈敏度。本實驗所需血樣僅為0.5 ml,但最低檢測濃度與文獻［6］相當,且為GC體內分析方法［7］最低檢測濃度的1/5。
　　Desager等［4］曾對成人單劑量口服20 mg西替利嗪水溶液和兒童單劑量口服5 mg西替利嗪水溶液后的藥代動力學過程進行了研究，其中成人體內西替利嗪tmax為（0.62±0.22） h，t1/2β為（8.6±2.1） h；而兒童體內西替利嗪tmax相對延長，可達（1.07±0.45）h (P<0.01),t1/2β顯著縮短，僅為（4.91±0.60） h (P<0.001)。本文研究結果表明，8名男性健康志愿者單劑量口服10 mg鹽酸西替利嗪片后的體內藥代動力學呈現一級吸收的二房室開放模型，tmax和t1/2β與文獻報道的成人鹽酸西替利嗪體內過程基本一致［4，5］。CET片和ZYR片的主要藥代動力學參數cmax和AUC0～∞經三因素方差分析和雙單側t檢驗均無顯著性差異，且CET片的相對生物利用度為（99.50±8.89）％。■
作者簡介：范國榮（1966-），男（漢族），博士，主管藥師

范國榮（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
李珍（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
胡晉紅（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
石晶（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
沈意翔（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
宋洪杰（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）
王卓（第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200003）

參考文獻

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