關于尿嘧啶替加氟對Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌維持化療的臨床效果研究
【摘要】 目的 探討Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后口服尿嘧啶替加氟維持化療的療效及不良反應。方法 85例Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者， 隨機分為兩組， 其中維持化療組40例， 該組患者同期放化療完成后給予口服尿嘧啶替加氟維持化療至少1年， 對照組45例僅隨訪觀察。比較兩組患者近期療效及不良反應。結果 維持化療組 無進展生存時間較對照組延長， 中位無進展生存時間分別為32個月與27個月， 差異有統計學意義（P=0.022<0.05）。兩組骨髓抑制及胃腸道反應發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。結論 口服尿嘧啶替加氟維持化療可改善Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌生存質量， 且未明顯增加毒性反應， 有望在臨床上推廣使用。
【關鍵詞】 尿嘧啶替加氟；宮頸癌；維持化療
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect by oral administration of uracil-tegafur for maintenance chemotherapy of stageⅡb～Ⅲ cervical cancer after concurrent chemoradiotherapy. Methods A total of 85 patients with stageⅡb～Ⅲ cervical cancer were randomly divided into two groups. Maintenance chemotherapy group with 40 cases received oral administration of uracil-tegafur for at least 1 year after concurrent chemoradiotherapy. Control group with 45 cases received follow-up alone. Short-term effects and adverse reactions of the two groups were compared. Results The maintenance chemotherapy group had longer progression free survival than the control group， and their median progression free survival were respectively 32 months and 27 months. Their difference had statistical significance （P=0.022<0.05）. There were no statistically significant differences of myelosuppression and incidence of gastrointestinal reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Oral administration of uracil-tegafur can improve life quality in stage Ⅱb～Ⅲ cervical cancer， without any increased toxic reactions. This method is worthy of clinical promotion and application.
【Key words】 Uracil-tegafur； Cervical cancer； Maintenance chemotherapy
宮頸癌是婦科生殖系統最常見的惡性腫瘤， 在發展中國家居首位[1]。宮頸癌傳統的治療手段以手術和放療為主， 但對中晚期宮頸癌， 上述治療模式效果并不理想。對于Ⅱb～Ⅲ期的宮頸癌， 目前公認的治療方式是同期放化療， 但相當一部分患者治療后仍有腫瘤殘留， 總體生存欠佳[2]。因此， 對這部分患者尋求更好的治療模式是目前臨床研究的熱點。本研究回顧性分析本院Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者放化療后采用尿嘧啶替加氟口服維持化療的療效及預后， 并與僅行同期放化療的患者作一對比， 探討該部分患者尿嘧啶替加氟口服維持化療的安全性及有效性。現報告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 收集2011年1月～2012年12月江門市中心醫院腫瘤科收治的宮頸癌患者85例。病例入組標準：①在江門市中心醫院初治并經病理確診的病例。②國際婦產科聯盟（international federation of gynecology and obstetrics， FIGO）分期為Ⅱb～Ⅲ期。③均接受了同期放化療且未行手術治療。④有詳細的臨床病理資料及隨訪資料。⑤無合并身體其他器官的腫瘤。年齡34～67歲， 中位年齡47.5歲。病理類型包括：鱗癌78例、腺癌7例。按FIGO分期標準， Ⅱb期72例， Ⅲ期13例。85例宮頸癌患者中， 維持化療組40例患者在行同期放化療后接受了口服尿嘧啶替加氟維持化療至少1年， 對照組患者45例僅接受同期放化療。兩組患者年齡、KPS評分、病理分型、組織學分級、FIGO分期等比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。
1. 2 治療方法 所有患者均行同期放化療， 放療采用外照射+后裝治療， 外照射采用全盆腔四野盒式照射， 放療劑量多數為45 Gy（40～50 Gy）， 聯合后裝放療后A點總等效劑量75～80 Gy， 放療期間每周行順鉑（DDP） 30～40 mg/m2， 直至放療結束。維持化療組在同期放化療完成后給予口服尿嘧啶替加氟化療， 2～4片/次， 3次/d， 即300～600 mg/d， 若患者治療期間出現嚴重放射性直腸炎則予停藥。對照組患者完成同期放化療后定期隨訪觀察。分別計算分析兩組患者不良反應發生率及無進展生存期。 1. 3 隨訪情況 患者隨訪采用病歷跟蹤、電話隨訪及信件隨訪的方式， 隨訪截止日期為2014年12月31日。
1. 4 統計學方法 采用IBMSPSS20.0軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗及Fisher確切概率法；兩組患者無進展生存期比較采用Kaplan-Meier法。P<0.05表示差異具有統計學意義。
2 結果
2. 1 近期療效 所有患者均順利完成同期放化療， 維持化療組患者均完成尿嘧啶替加氟口服維持化療1年以上。對照組隨訪觀察。維持化療組患者無進展生存期長于對照組患者， 中位無進展生存時間分別為32個月與27個月， 差異有統計學意義（P=0.022<0.05）。兩組患者的無進展生存曲線見圖1。
2. 2 不良反應 維持化療組與對照組的主要不良反應均表現為骨髓抑制及胃腸道反應。本研究顯示：兩組患者骨髓抑制發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）（15.0% VS 15.6%， P=0.943>0.05）。在維持化療期間， 惡心嘔吐少見， 但可觀察到腹瀉， 考慮為盆腔放療引起放射性直腸炎， 但口服氟尿嘧啶類藥物本身也可能引起腸道反應， 如腹瀉、便血等， 有加重直腸炎反應可能。因此本研究中有2例患者因放射性直腸炎加重曾暫停維持化療2個月， 直腸炎緩解后繼續維持化療。但統計學分析顯示， 維持治療組與對照組腹瀉發生率及反應程度比較， 差異無統計學意義（P>0.05）（22.5% VS 17.8%， P=0.58>0.05）。見表2。
3 討論
世界上統計80%新診斷的宮頸癌病例都是在發展中國家， 由于經濟方面的原因， 其中很多就診時已是中晚期的患者。手術及放療對早期宮頸癌可以取得良好效果， 但無法手術的中晚期宮頸癌效果不太理想。目前同期放化療是Ⅱb～Ⅲ期宮
近年來， 由于維持治療理論的發展， 認為患者接受一定療程的治療后達到最大控制效應后再接受藥物治療， 可以取得最大的腫瘤緩解程度及生存時間， 在沒有嚴重不良反應的前提下， 維持治療將一直進行到一定時間或疾病進展[4]。維持藥物可以是誘導治療時的藥物或低毒的非交叉耐藥的藥物。尿嘧啶替加氟是一種口服的替加氟及尿嘧啶的混合制劑， 兩者以1∶4比例混合， 替加氟是5-氟尿嘧啶的前體， 在體內逐漸變為氟尿嘧啶而起作用。其作用與5-氟尿嘧啶相同， 在體內能干擾、拮抗DNA、RNA及蛋白質的合成。動物實驗表明其毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4；化療指數為氟尿嘧啶的2倍。慢性毒性實驗中未見到嚴重的骨髓抑制， 對免疫的影響亦較輕微。口服后吸收良好， 給藥后2 h對DNA、RNA和蛋白質合成的抑制作用達最高峰， 持續時間亦較長為12～20 h[5]。5-氟尿嘧啶作為宮頸癌患者有效的化療藥物已應用臨床已久， 而使用口服尿嘧啶替加氟維持化療具有低毒、有效、費用低廉的特點， 這正是作者選用該化療藥物進行維持治療的原因。
近年來， 研究證實在肺癌、胃癌、宮頸癌患者中使用替加氟進行術后輔助化療與單純手術患者相比均能延長其生存時間[6-8]。然而關于宮頸癌維持治療國內鮮有報道， 國外Sakaguchi等[9]對所有分期的宮頸癌使用高劑量的尿嘧啶替加氟（600 mg/d）維持治療， 結果發現替加氟組總生存率顯著優于對照組， 對于Ⅲ期患者、鱗癌以及同期或曾行放療的患者生存改善更加明顯。而作者的研究顯示對于Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后采用尿嘧啶替加氟口服， 300～600 mg/d維持化療1年以上可改善患者無進展生存期。因隨訪時間尚短， 本研究中未分析其總生存期差異。而兩組患者不良反應均在患者可耐受范圍內， 發生嚴重不良反應罕見， 維持治療組僅有2例患者因放射性直腸炎加重暫時停止尿嘧啶替加氟口服， 與對照組相比， 使用尿嘧啶替加氟維持化療并未增加骨髓抑制及胃腸道反應的發生及嚴重程度， 提示該方案是安全可行的。
綜上所述， Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后使用尿嘧啶替加氟維持化療能顯著改善患者生存期， 不良反應可以耐受， 并且該藥物價格低廉， 安全性好， 適合在我國推廣， 今后可進行該方案多中心隨機對照研究， 為改善我國Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者的治療效果提供更好的證據。
參考文獻
[1]Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin， 2011， 61（2）：69-90.
[2]周暉， 彭永排， 俞進， 等. 《2014年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀.實用婦產科雜志， 2014， 30（6）：422-425.
[3]孫燕. 臨床腫瘤學高級教程（下冊）. 北京：人民軍醫出版社， 2012：651.
[4]Goldie JH， Coldman AJ， Gudauskas GA. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy. Cancer Treat Rep， 1982， 66（3）：439-449.
[5]Tanaka F， Fukuse T， Wada H， et al. The history， mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents. Curr Pharm Biotechnol， 2000， 1（2）：137-164.
[6]Nakagawa K， Tada H， Akashi A， et al. Randomised study of adjuvant chemotherapy for completely resected p-stageⅠ-ⅡA non-small cell lung cancer. Br J Cancer， 2006， 95（7）：817-821.
[7]Nakajima T， Kinoshita T， Nashimoto A， et al. Randomized controlled trial of adjuvant uracil-tegafur versus surgery alone for serosa-negative， locally advanced gastric cancer. Br J Surg， 2007， 94（12）：1468-1476.
[8]Yamamoto K， Izumi R， Hasegawa K， et al. Adjuvant oral 5-fluorouracil for cervical cancer： Japanese Gynecologic Oncology Group report. Int J Oncol， 2004， 24（15）：1175-1179.
